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Es un tratamiento experimental que no se parece a nada de lo usado hasta el momento.
El puñado de pacientes padecía una cardiopatía grave que les había causado dolor torácico e infartos. Tras probar los medicamentos disponibles para reducir el colesterol, no lograban reducirlo tanto como recomendaban los cardiólogos.
Así que se ofrecieron como voluntarios para un tratamiento experimental de reducción del colesterol mediante edición génica que no se parecía a nada que se hubiera probado antes en pacientes.
Los resultados, comunicados por la empresa Verve Therapeutics de Boston en una reunión de la Asociación Estadounidense del Corazón, mostraron que el tratamiento parecía reducir notablemente los niveles de colesterol en los pacientes y ser seguro.
En el ensayo por ahora fue muy chico, pero abre una esperanza. Sólo participaron 10 pacientes, con una edad promedio de 54 años. Todos presentaban una anomalía genética, hipercolesterolemia familiar, que afecta a alrededor de un millón de personas en Estados Unidos.
Pero los hallazgos también podrían marcar el camino a otros millones de pacientes de todo el mundo que se enfrentan a enfermedades cardíacas, que siguen siendo una de las principales causas de muerte. Sólo en Estados Unidos, más de 800.000 personas sufren infartos cada año.
Y aunque habrá que realizar más ensayos en un abanico más amplio de pacientes, los expertos en edición génica y los cardiólogos dijeron que el tratamiento tenía el potencial de transformar la cardiología preventiva.
Fyodor D. Urnov, editor de genes del Innovative Genomics Institute de Berkeley (California), declaró: “Incluso para los veteranos de este campo como yo, éste es un día que recordaremos con nostalgia. Veo el día de hoy como el cruce de un Rubicón, en el buen sentido. No es un paso pequeño. Es un salto a un nuevo territorio“.
Impresionado con los datos y el potencial que muestran, el gigante farmacéutico Eli Lilly pagó 60 millones de dólares para colaborar con Verve Therapeutics y optó por adquirir derechos adicionales sobre los programas de Verve por otros 250 millones de dólares. Si la edición sigue presentándose como prometedora, Eli Lilly prevé ayudar con estudios más amplios.
No sólo enfermedades raras
“Hasta ahora, pensábamos en la edición génica como un tratamiento que debíamos reservar para enfermedades muy raras para las que no existe ningún otro tratamiento”, dijo el Daniel Skovronsky, director científico y médico de Eli Lilly. “Pero si podemos hacer que la edición génica sea segura y esté ampliamente disponible, ¿por qué no ir a por una enfermedad más común?”
El nuevo estudio fue dirigido por Sekar Kathiresan, CEO de Verve. Los pacientes recibieron una única infusión de nanopartículas lipídicas microscópicas que contenían en su interior una fábrica molecular para editar un único gen del hígado, el lugar donde se produce la síntesis del colesterol. El gen, PCSK9, eleva los niveles de colesterol LDL, el malo. El plan consistía en bloquearlo.
Las pequeñas esferas lipídicas se transportaron por la sangre directamente al hígado. Entraron en las células hepáticas y se abrieron, revelando dos moléculas. Una da instrucciones al ADN para fabricar una herramienta de edición génica y la otra es una guía para llevar la herramienta de edición hasta el gen que necesita ser editado.
El tratamiento “es casi de ciencia ficción”, dijo Martha Gulati, directora de cardiología preventiva del Smidt Heart Institute del Cedars-Sinai Medical Center de Los Ángeles y presidenta de la Sociedad Estadounidense de Cardiología Preventiva, que no participó en el ensayo.
La herramienta de edición génica actúa como un lápiz y una goma de borrar. La goma borra una letra del gen al que se apunta y el lápiz escribe una nueva, desactivando el PCSK9.
El objetivo: un único tratamiento para reducir el colesterol que proteja de por vida de las cardiopatías.
Resultados del estudio
Los pacientes recibieron dosis variables. En los tres que recibieron las dosis más altas, los niveles de LDL disminuyeron entre un 39% y un 55%, lo suficiente para alcanzar su meta de colesterol.
En el pequeño estudio, los que recibieron las dosis más altas tuvieron síntomas parecidos a los de la gripe durante unas horas. Dos pacientes sufrieron efectos adversos graves que el comité independiente de control y seguridad de los datos del estudio consideró consecuencia de su importante cardiopatía subyacente. El comité aconsejó a los investigadores que no interrumpieran el estudio.
Uno de ellos sufrió un paro cardiaco mortal cinco semanas después de recibir la infusión. La autopsia reveló que varias de sus arterias coronarias estaban obstruidas.
El otro paciente sufrió un infarto al día siguiente de la infusión. Resultó que había tenido dolor torácico antes de recibir la infusión, pero no lo había comunicado. Si los investigadores lo hubieran sabido, no habría recibido el tratamiento.
En cierto modo, el tratamiento es la culminación de estudios que empezaron hace una década, cuando los investigadores descubrieron a un grupo muy pequeño de personas sanas con niveles de colesterol que parecían imposiblemente bajos. La razón era que su gen PCSK9 estaba muteado y ya no funcionaba. En consecuencia, esas personas estaban protegidas de las enfermedades cardíacas.
Desarrollo de anticuerpos
Eso llevó al desarrollo de anticuerpos para bloquear el gen. Los pacientes se inyectan los anticuerpos una vez por semana. Luego vino una inyección de ARN dos veces al año que impide la producción de PCSK9.
Parecía posible que esos tratamientos, así como las estatinas para aquellos cuyo colesterol se controla más fácilmente, ayudaran a resolver el problema de las cardiopatías.
Pero las cardiopatías siguen siendo mortales. Incluso cuando se diagnostica una cardiopatía, menos del 60% de los pacientes toma estatinas. Según Gulati, sólo una cuarta parte toma una de las estatinas más eficaces y de mayor intensidad.
“Los pacientes las toman al principio y luego se olvidan o deciden que no las necesitan”, explicó. “Eso ocurre más de lo que uno cree”.
Michelle O’Donoghue, cardióloga del Brigham and Women’s Hospital, dijo que, dado que los pacientes no suelen tomar sus pastillas o aplicarse las inyecciones, “hay mucho interés, a través de la edición de genes, en un solo tratamiento y una respuesta de por vida“.
La historia familiar sirvió de inspiración a Kathiresan. Su tío y su abuela murieron de infarto. Su padre sufrió un infarto a los 54 años. Y entonces, el 12 de septiembre de 2012, su hermano Senthil, de 42 años, volvió de correr mareado y sudoroso. Estaba sufriendo un infarto. Murió nueve días después.
En ese momento, dijo Kathiresan, juró encontrar la manera de evitar que a la gente le ocurriera lo que le había pasado a su hermano.
Obviamente, aunque la edición génica funcione, su aplicación a los jóvenes con riesgo cardiaco está muy lejos en el futuro. Pero, según Gulati, la edición génica temprana de pacientes jóvenes con niveles genéticamente altos de colesterol podría evitar el endurecimiento de las arterias.
“Podría ser un medicamento increíble”, señaló.
Todo depende del éxito y la seguridad de la edición génica y de que sus efectos sean duraderos. El primer paciente fue tratado hace sólo seis meses. Pero un estudio anterior en monos duró dos años y medio, y los resultados de la edición génica persistieron.
Urnov, que afirma tener riesgo genético de padecer enfermedades cardíacas, es optimista respecto de sí y de su hija de 6 años.
“Sinceramente, no veo la hora de que este medicamento esté disponible para prevenir las cardiopatías”, dijo. “Me gusta mucho la idea de tener la edición de genes como una vacuna para la prevención de enfermedades del corazón”.
The New York Times. Especial
Traducción: Elisa Carnelli
PS
